1、頭孢類抗生素價格
頭孢替安
一、內外上市情況
屬化葯6+6申請。
目前國內上市產品，原料僅哈葯集團總廠生產，制劑生產廠家2個，分別為：哈葯集團總廠（規格：0.5g、1.0g、2.0g），商品名：薩蘭欣；上海新先鋒葯業有限公司（規格：0.25g、0.5g、1.0g、2.0g）。
原料進口企業為：武田葯品工業株式會社、韓國韓美葯品工業株式會社。
制劑生產廠家為：韓國大熊制葯株式會社（0.5g、1.0g）、韓國韓美葯品工業株式會社（0.5g、1.0g）。
二、專利權屬狀態、行政保護及法規保護情形
未發現與該產品相關的專利情況，無行政保護。
三、SFDA受理申報情況
浙江永寧葯業股份有限公司 ，四個規格，一個原料；南京海辰葯業有限公司 ，兩個規格；上述正在葯審中心進行審評。時間2009年2月。
永進葯業有限公司 ，進口，資料正在進行復審。時間2009年2月。
四、葯物基本情況說明
為半合成的第二代頭孢菌素，製品為二鹽酸鹽Cefotiam Dihydrochloride與緩沖劑碳酸鈉混粉制劑，並加有一定量的無水碳酸鈉(83:17)。
通用名：注射用鹽酸頭孢替安
英文名：Cefotiam Hydrochloride for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Yansuantoubaoti'an
本品主要成分為鹽酸頭孢替安，其化學名為（6R-反式）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙醯基]氨基]-3-[[[1-[(2-（二甲氨基）乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽。
其化學結構式：
分子式：C18H23N9O4S3•2HCl
分子量：598.6
性狀：本品為白色或微黃色粉末。
適應症：主要用於對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬（腸球菌除外）、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、奇異變形桿菌，普通變形桿菌，雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌等所致下列感染：敗血症，術後感染，燒傷感染，皮下膿腫、臃、癤、癤腫，骨髓炎，化膿性關節炎，扁桃體炎（扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿腫），支氣管炎，支氣管擴張合並感染，肺炎，肺化膿症，膿胸，膽管炎，膽囊炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿路炎，前列腺炎，髓膜炎，子宮內膜炎，盆腔炎，子宮旁組織炎，附件炎，前庭大腺炎、中耳炎、鼻竇炎。
用法用量：
通常，成年人一日0.5-2g，分2-4次；小兒一日40-80mg/kg，分3-4次，靜脈注射。本品可隨年齡和症狀的不同適當增減，對成年人敗血症一日量可增至4g，對小兒敗血症、腦脊膜炎等重症和難治性感染，一日量可增至160mg。靜脈注射時，可用生理鹽水或葡萄糖注射溶液溶解後使用。此外也可將本品的一次用量0.25-2g添加到糖液、電解質液或氨基酸等輸液中於30分鍾至2小時內靜脈滴注，對小兒則可參看前面所述給葯量，添加到補液中後於30分鍾至1小時內靜脈滴注。
本品注射液的配製法：本品含有緩沖劑無水碳酸鈉，溶解時因發生CO2，故將瓶內製成了負壓。溶解1克時，可向瓶內注入約5ml溶解液使其溶解。（1克注射用本品如用做靜脈滴注用，可加入100mL溶解液使其溶解。）靜注時，一般是將1克稀釋至20ml後注射。靜脈滴注時，不可用注射用水稀釋，因不能成等滲溶液。溶解本品時，請詳讀本品所附之溶解法說明書。本劑注射液調制時會發生接觸性麻疹。調制時，如果在手上發生腫，癢，發紅、全身性發疹，癢、腹痛、惡心、嘔吐，以後應避免接觸本產品。
葯理毒理：
1.抗菌作用：
（1）對革蘭陰性菌和陽性菌都有廣泛的抗菌作用。尤其對大腸桿菌、克雷白桿菌屬、奇異變形桿菌，流感桿菌等，顯示了更強的抗菌活性。對腸道菌屬、枸櫞酸桿菌屬、吲哚陽性的普通變形桿菌、雷特格氏變形桿菌，摩根氏變形桿菌也顯示了良好的抗菌活性。
（2）本品的抗菌作用為殺菌性的。
2.作用機制：本品的抗菌作用機理是阻礙細菌細胞壁的合成。本品對革蘭陰性菌有較強的抗菌活性是因為它對細菌細胞外膜有良好的通透性和對β-內醯胺酶比較穩定以及對青黴素結合蛋白1B和3親和性高，從而增強了對細胞壁粘肽交叉聯結的抑製作用所致。
3.毒理研究：亞急性及慢性毒性實驗將本品分別按0.1，0.3，1，3g/kg/日給大鼠肌注1個月和按0.03，0.1，0.3，1g/kg/日肌注6個月；給狗按0.1，0.3，1g/kg/日靜注及肌注1個月和按0.03，0.1，0.3g/kg/日靜注6個月；給猴按0.1，0.3，1g/kg/日靜注或肌注1個月的實驗中可認為是由本品引致的主要所見如下：（1）對腎臟的影響,在猴的1g/kg的給葯組除見到近端腎小管上皮壞死和腎小管腔內細胞性或玻璃樣圓柱體增加以外無其他異常所見；在對大鼠1g/kg/日肌注1個月和對猴1g/kg/日肌注1個月的實驗中還和先鋒黴素Ⅰ的1g/kg/日給葯組做了對照比較研究，其結果是本品對腎臟的影響與先鋒黴素Ⅰ大致相同。（2）對肝臟的影響,除猴的1g/kg和大鼠3g/kg給葯組出現了肝細胞脂肪化和GOT，GPT增高外，未見其他異常變化。（3）其他,各種動物的大劑量肌注組在注射部位出現了局部刺激作用及其伴隨的局部血管收縮，對狗除見到特異的皮膚潮紅和腫脹以外別無其他異常所見。生殖實驗在大鼠和家兔的器官形成期各給肌注噻乙胺唑頭孢菌素0.03，0.1，0.3g/kg/日和0.01，0.03，0.09g/kg/日的實驗中除看到家兔0.09g/kg/給葯組母動物出現體重抑制與死亡外未見有致畸作用和對胎仔的影響等。在對大鼠的妊娠前及妊娠期給葯實驗以及圍產期及授乳期給葯實驗中皆未見到異常變化。
葯代動力學：
靜脈注射本品0.5g後，即刻血葯濃度為65mg/L，半小時後為20mg/L。肌內注射0.5g後30分鍾達血葯峰濃度（Cmax），為20 mg/L。內臟器官中葯物濃度以肺中為最高，在其他內臟和肌肉組織中也有一定濃度。不易進入腦脊液中。以原形自腎排泄，血消除半衰期（tl／2）約為0.5小時。
30分鍾靜脈滴注本品1g和2g，血葯峰濃度分別為75和148mg/L；靜脈推注本品0.5g後，5分鍾的血葯濃度為51mg/L，本品的血清半衰期為0.6-1.1小時。靜脈注射給葯後，本品可廣泛分布於體內各組織，血液、腎組織及膽汁中濃度較高。靜脈滴注2g後，2小時平均膽汁中葯物濃度為702mg/L，靜脈推注0.5g後，腎組織中濃度超過100mg/kg。葯物在體內可分布至扁桃體、痰液、肺組織、胸水、膽囊壁、腹水、腎組織、膀胱壁、前列腺、盆腔滲出液、羊水等，乳汁中有微量分布，但本品難以透過血腦屏障。本品在體內無積蓄作用，主要以原形經腎排泄，其次為膽汁排泄，血清蛋白結合率約為8%。1次靜脈滴注或靜注0.5g、1g和2g後，至6小時後，尿中排出給葯量的60-75%。靜脈推注0.5g後，尿葯濃度在給葯後0-2小時、2-4小時和4-6小時，分別達到2000mg/L、350mg/L和66mg/L。小兒1次靜脈給葯10、20或40mg/kg後，6小時內尿中排泄情況與成人大致相仿。
不良反應：
偶見過敏反應、胃腸道反應、血象改變及一過性血清氨基轉移酶升高。可致腸道菌群改變，造成維生素B和K缺乏。偶可致繼發感染。大量靜脈注射，可致血管疼痛和血栓性靜脈炎。
禁忌症：
對頭孢菌素類抗生素過敏者禁用。
注意事項：
1．交叉過敏反應：對一種頭孢菌素或頭黴素（cephamycin）過敏者對其他頭孢菌素或頭黴素也可能過敏。對青黴素類、青黴素衍生物或青黴胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭黴素過敏。對青黴素過敏病人應用頭孢菌素時發生過敏反應者達5%～10%；如作免疫反應測定時，則對青黴素過敏病人對頭孢菌素過敏者達20%。
2．對青黴素過敏病人應用本品時應根據病人情況充分權衡利弊後決定。有青黴素過敏性休克或即刻反應者，不宜再選用頭孢菌素類。
3．有胃腸道疾病史者，特別是潰瘍性結腸炎、局限性腸炎或抗生素相關性結腸炎（頭孢菌素類很少產生假膜性結腸炎）者應慎用。
4．腎功能不全者應減量並慎用。用葯期間應進行尿液化驗，如果損及腎功能，則應停葯。
5．本品可引起血象改變，嚴重時應立即停葯。
6．本品溶解後應立即使用，否則葯液色澤會變深。
7．對診斷的干擾：使用本品期間，用鹼性酒石酸銅試液進行尿糖實驗時，可有假陽性反應；直接抗球蛋白（Coombs）試驗可出現假陽性反應。
孕婦及哺乳期婦女用葯：
孕婦和哺乳期婦女應用頭孢菌素類雖尚未見發生問題的報告，其應用仍須權衡利弊。
兒童用葯：
老年患者用葯：
老年患者腎功能減退，須調整劑量。
葯物相互作用：
1．於氨基糖苷類抗生素合用，一般認為有協同作用，但可能加重腎損害，同置於一個容器中給葯可影響葯物效價。
2．與呋塞米等強利尿葯合用可造成腎損害。
五、市場成本分析
規格1.0g（成品葯）的市場零售價格為100元左右，市場銷售價格為3000元/kg（原料葯）。
頭孢妥侖匹酯
屬化葯3+6申請，目前國內上市產品為日本明治制果株式會社進口，商品名:美愛克，規格：100mg。國內葯廠無。
國家食品葯品監督管理局葯品行政保護公告第172號－－日本明治制果株式會社的頭孢妥侖匹酯片(cefditoren pivoxil)不給予葯品行政保護。
只查到一片名為：葯物組合物的專利，申請（專利）號：CN94108907.X，摘要：本發明提供了一種改善了口服吸收性且減少了苦味的葯物組合物，它含有(-)-(6R.7R)-2，2-二甲基丙醯氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2- 甲氧亞氨基-乙醯氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑 -5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸酯(下文被稱作「cefditoren pivoxil」)。結合使用cefditoren pivoxil和羥丙基纖維素來生產含cefditoren pivoxil為活性成分的葯物組合物是可行的，該組合物具有較好的口服吸收性能和減低的苦味。羥丙基纖維素與cefditoren pivoxil混合的重量比率為0.4或更高，優選0.8至4。
上述專利有可規避性。
葯品名稱：頭孢妥侖匹酯片
英文名：Cefditoren pivoxil Tablets
漢語拼音：Toubaotuolunpi Pian
本品主要成份是頭孢妥侖匹酯，其化學名為：（-）-（6R，7R）-2，2-二甲基丙醯氧甲基7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亞氨乙醯氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯.
分子式：C25H28N6O7S3
分子量：620.73
本品為白色薄膜衣片
1．葯理作用
（1）抗菌作用
1）頭孢妥侖匹酯吸收時，在腸管壁代謝成頭孢妥侖而發揮抗菌力。
2）頭孢妥侖在試管內，對革蘭氏陽性菌及陰性菌具有廣泛抗菌譜，尤其對葡萄球菌屬，包括肺炎鏈球菌在內的鏈球菌屬等革蘭氏陽性菌，大腸桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、克雷伯氏桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌以及消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌顯示很強抗菌力。
3）頭孢妥侖在試管內，對各種細菌產生的β-內醯胺酶穩定，對β-內醯胺酶產生株也顯示很強抗菌力。
（2）作用機制
頭孢妥侖的作用機理為抑制細菌細胞壁合成，與各種細菌青黴素結合蛋白（PBP）的親和性高，發揮殺菌性作用。
（3）對實驗性感染症的治療效果
頭孢妥侖匹酯對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、變形桿菌屬等引起的實驗性感染症顯示卓越治療效果。另外，對β-內醯胺酶產生株感染的治療效果也與類葯同等或卓越。
（2）長期毒性試驗
1）對大鼠口服給葯（按頭孢妥侖匹酯計算）125、250、500、1000mg/kg/天，連續28天；31、63、125、250、500mg/kg/天，連續6個月。主要現象為推測是由於腸內菌群的變化的二重影響而導致的盲腸膨脹、GOT及GPT等的輕微上升、一時性的尿沉澱物內紅細胞數的增加及腎重量的增加等。另外，未見特定內臟器官、組織的異常。最大耐受量均推定為250mg/kg。
2）對狗口服給葯（按頭孢妥侖匹酯計算）125、250、500、1,000mg/kg/天，連續28天；125、250、500、1,000mg/kg/天，連續6個月。主要結果為總膽固醇增加、GOT及GPT上升、肝及腎重量的增加、有少數例觀察到在肝細胞上有玻璃樣的滴狀物。最大耐受量分別推定為250mg/kg、125mg/kg。
（3）生殖毒性試驗
對妊娠前、妊娠初期及胚胎器官形成期小鼠口服給葯（按頭孢妥侖匹酯計算）125、250、500、1,000mg/kg/天；對圍產期及哺乳期小鼠90、250、750mg/kg/天；另外對胚胎器官形成期家兔2、4、7.5、15、30mg/kg/天。其結果，未見對母鼠的生殖功能有影響。對於500mg/kg/天以上給葯群的胚胎器官形成期雖然觀察到骶尾骨骨化數的減少，但未見有致畸性。未見對出生兒的成長、行動及生殖功能有影響。家兔7.5mg/kg/天以上給葯群里觀察到流產及胚胎生存數減少，但未見致畸性。
（4）其他特殊毒性
抗原性
用大鼠及豚鼠來檢討的結果,使用頭孢妥侖匹酯和佐劑雖然在豚鼠的皮下致敏實驗中發現有免疫原性，但在小鼠的腹腔內致敏實驗中未見有免疫原性。對豚鼠和小鼠進行的和臨床給葯途徑相同的口服給葯致敏反應中均未見有免疫原性。對於活性母體的頭孢妥侖，幾乎未見有免疫原性及誘導抗原性。
關於與類似葯交叉性，觀察到與頭孢特倫及頭孢氨噻肟之間有微弱的交叉抗原性。另外，頭孢妥侖的庫姆斯氏實驗陽性化作用也很弱。
葯代動力學
1．吸收與分布
1）血中濃度
健康成人空腹分別1次口服100mg、200mg、300mg時，頭孢妥侖的血清中濃度如圖1所示，有用量依存性。另外，飯後給葯的吸收性較空腹時良好。
2）體液、組織內濃度
分布於患者咳痰、扁桃體組織、上頜竇粘膜、皮膚組織、乳腺組織、膽囊組織、子宮陰道、子宮頸部、瞼板腺組織、拔牙後創面等，但不分布於乳汁中。
2．代謝、排泄
頭孢妥侖匹酯在吸收時代謝成具有抗菌活性的頭孢妥侖。
頭孢妥侖幾乎不經代謝而主要從尿及膽汁中排泄。健康成人飯後分別1次口服100mg、200mg、300mg時，頭孢妥侖的尿中排泄率（0小時～24小時）為約20%。連續給本劑（200mg q12h，共7日），未見蓄積性。
3．腎功能損害時的血清中濃度及尿中排泄
腎功能降低患者（尤其Ccr < 30ml/分鍾、或進行人工透析患者）與健康成人相比，尿中排泄延遲，半衰期延長，血清中濃度達約1～2.5倍，AUC約上升5～10倍。
適應症
葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡他布蘭漢氏球菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬（奇異變形桿菌、普通變形桿菌）、摩根氏桿菌屬、普羅威登斯菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬中，對本劑敏感菌引起的下述感染症。
•毛囊炎、癤、癤腫症、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管（結）炎、化膿性甲溝炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮病。
•乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷及手術創面等的淺在性繼發性感染。
•咽喉炎（咽喉膿腫）、急性支氣管炎、扁桃體炎（扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫）、慢性支氣管炎、支氣管擴張症（感染時）、慢性呼吸道疾患繼發感染、肺炎、肺化膿症。
•腎盂腎炎、膀胱炎。
•膽囊炎、膽管炎。
•子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎。
•中耳炎、副鼻竇炎。
•眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、瞼板腺炎。
•牙周炎、牙冠周炎、頜炎。
用法用量
口服。常用量：一次200mg（2片），1日2次，飯後服用。隨年齡及症狀適宜增減。
不良反應
1．過敏反應：皮疹，瘙癢，蕁麻疹和發熱等。
2．消化系統：惡心，嘔吐，腹瀉，如其他廣譜抗生素一樣，偽膜性腸炎，會有罕見的紀錄。
3．血液系統：嗜酸性粒細胞增多症，白細胞減少症等。曾有報告應用頭孢菌素類葯物進行治療時，出現庫姆斯氏反應陽性。
4．腎功能：偶見BUN及血清肌酐上升。
5．肝功能：有時出現GOT，GPT，Al-P上升。
禁忌
對本劑成份有休克既往史患者禁用本劑。
注意事項
1．一般注意：根據報告，大多數β-內醯胺類抗生素可引起嚴重的反應（包括過敏性休克）。故在用葯前應仔細問診。
2．其他注意事項：有降低血清中肉毒鹼的報告。
孕婦及哺乳期婦女用葯
孕婦用葯：尚未確立妊娠期用葯的安全性。因此孕婦或可能妊娠的婦女，僅在治療有益性超過危險性時方可用葯。
葯物相互作用
合用注意：與抗酸劑合用會使其吸收率降低，與丙磺舒合用會使其尿中排泄率降低。
進口原料價格為3.5萬元/公斤，國產成本約為6000-7000元/公斤；進口片劑價格為9.9元/片，規格：0.1g。